En el presente la delegación es una moderna zona urbana, parte vital de la Ciudad de México. Pero durante varios siglos las tierras que hoy la conforman estuvieron en parte cubiertas por agua y fueron asiento de pequeñas poblaciones agrícolas, haciendas, ejidos y ranchos que sólo detuvieron su vida campestre para ver la llegada de los visitantes de la capital a Mixcoac, Atepuxco o la Piedad.
En la región que abarca el territorio de la Delegación habitaron o transitaron pobladores de varias culturas del México Prehispánico. Las primitivas aldeas y villas dieron origen a los pueblos y barrios. Entre los primeros: Mixcoac, Ticomán (San Miguel), Xoco, Atoyac (Santa Cruz), Actipan, Tlacoquemécatl (Santa Cruz), Zacahuitzo, Ahuehuetlan, Acachinaco y Xoloco; y entre los barrios: Nonohualco (Nonoalco) y Huitzilan (correspondientes a la Delegación, aun cuando están dentro de Atlacuihuayan o Tacubaya, localizados en el camino al pueblo de La Piedad), Atepuxco y
Tecoyotitla (pertenecientes a Mixcoac).
